近年来，精准医疗在肿瘤领域已经由科研向临床渗透，通过对生物检测点的调控和靶向药物的作用，为病人制定个体化的肿瘤治疗方案，结合预防和治疗来达到抑制癌细胞生长的目的。肿瘤靶向药物是通过干预已知的肿瘤靶点来阻止特定癌细胞生长或扩散的治疗方法。相比广谱抑制癌变细胞的传统化疗方法，靶向药物具有针对性强、副作用小的优势，已成为肿瘤治疗的主流方法[1-3]。

1 肿瘤靶向药物市场

根据全球肿瘤趋势报告《Global oncology trend 2018》数据，2013～2017年，全球抗癌药研发投入持续攀升，从2013年的960亿美元升至2017年的1330亿美元；共有63个抗癌药上市，其中关于PD-1/PD-L1免疫检查点的药物数量持续增加，占据抗癌药物研发的核心位置。同时，在2017年上市的14种抗癌新药中，14种全部属于靶向药物，其中11种经由FDA突破性疗法审批上市（图1）。

靶向药物在肿瘤领域已经占有极大市场份额，并仍有巨大潜力，2017年全球销售额排名前十的肿瘤靶向治疗药物如表1。

2 热门靶点

采用科睿唯安的Cortellis数据库进行检索，检索时间是2018年8月10日，药物研发现状从高级检索的“drug”入口进入，限定“current development status”并限定适应证（indication） 为“neoplasm”。 在检索结果中限定最新状态（highest status）为发现（discovery）、临床Ⅰ期（phase 1 clinical）、临床Ⅱ期（phase 2 clinical）、临床Ⅲ期（phase 3 clinical）、预注册（pre-registration）和上市（launched），然后在“targetbased action”筛选热门靶点得出结果。

根据Cortellis数据库的检索结果，目前全球针对肿瘤的靶向药物主要集中于以下靶点： PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、TNF、ABL和ALK。除去暂停、终止和没有研发报道的药物以外，处于有效研发状态的肿瘤靶向药物共771个，其中PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR是肿瘤靶向药物里最热门的3个靶点，它们处于有效研发状态的肿瘤靶向药物数量分别为235、257和177，共占有效研发状态肿瘤靶向药物总数的86.8%。

3 肿瘤靶向药物竞争格局

从研发进程来看，在检索限定的6个研发状态（发现、临床Ⅰ期、临床Ⅱ期、临床Ⅲ期、预注册和上市）中，处于发现状态的肿瘤靶向药物共有459个，占有效研发状态肿瘤靶向药物总数 的59.5%。 其 中PD-1/PDL1、VEGF、EGFR 3个靶点处于发现状态的肿瘤靶向药物数量分别为156、136和122，共占处于发现状态的肿瘤靶向药物总数的90.2%（图2）。由此可见，肿瘤靶向药物总体研发情况是有半数以上处于初期研发状态，且绝大多数的研发集中于最热门的PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR3个靶点，可见其巨大的发展潜力。

图1 2017年首次登录美国的抗肿瘤新活性物质

表1 2017年全球销售额排名前十的肿瘤靶向治疗药物注：数据来源于Bloomberg。通用名 商品名 FDA获批时间 中国上市时间 靶点 主要适应证 2017年销售额/亿美元来那度胺 Revlimid 2005.12 2013.1 COX-2 淋巴瘤 82.0尼达尼布 Ofev 2014.10 2017.9 多靶点 特发性肺纤维化 17.4尼洛替尼 Tasigna 2007.10 2009.7 Ber-Abl 慢性粒细胞白血病 16.4达沙替尼 Sprycel 2006.6 2011.9 Ber-Abl 慢性粒细胞白血病 11.6奥希替尼 Tagrisso 2015.11 2017.1 EGFR 非小细胞肺癌 10.0厄洛替尼 Tarceva 2004.11 2006.4 EGFR 非小细胞肺癌 8.6帕唑替尼 Votrient 2009.10 2017.2 多靶点 肾癌、软组织肉瘤 7.2伊马替尼 Gleeve 2001.5 2002.4 Ber-Abl 慢性粒细胞白血病 7.2克唑替尼 Xalkori 2011.8 2013.1 ALK 非小细胞肺癌 5.9吉非替尼 Iressa 2003.5 2004.12 EGFR 非小细胞肺癌 5.3

图2 全球主要肿瘤靶点药物研发进程

3.1 靶向PD-1/PD-L1肿瘤药物

PD-1即程序性死亡受体，是CD28超家族中的成员，CTLA4和ICOS同为该家族成员。PD-1是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。PD-1有两个配体，PD-L1（又名CD274或B7-H1）和PD-L2（又名CD273或B7-DC），PD-L1比PD-L2表达更为广泛，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子（proinflammatory cytokine，包括I型和II型Interferon，TNF-α及VEGF）诱导表达在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会降低TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。PD-1/PD-L1抑制剂作为目前热门的癌症免疫疗法的主要方向之一，在学术界、产业界和投资界都受到极大的关注。因此，多家制药公司研发的PD-1/PD-L1制剂已经开始进入临床，在治疗包括肺癌、黑色素瘤、肠癌等领域都得到应用[4-5]。

文章来源：《中华肿瘤防治杂志》 网址: http://www.zhzlfzzz.cn/qikandaodu/2021/0426/728.html